IL-23 工作原理：一条异源二聚体如何把 Th17 推向病理顶峰

分子拼图：p19 与 p40 的“钳形”结构

IL-23 由 p19（19 kDa）和 p40（34 kDa）两条亚基通过二硫键 Cys167-Cys243 锁成钳形。p40 提供长臂与 IL-12Rβ1 结合，p19 短臂对准 IL-23R 独有表位。缺失任一接触点，亲和力掉两个量级，KD 从 0.3 nM 升到 30 nM。体外表达时若 p19 过量，会形成 p19 同源二聚体，竞争占领 IL-23R，信号被反向抑制，所以表达比例要锁在 1:1。

受体阶梯：IL-23R 表达密度决定细胞命运

记忆 Th17 细胞表面 IL-23R 约 3000 拷贝，Na?ve CD4? 低于 200 拷贝。IL-23 浓度 10 ng/mL 时，只有记忆群能启动 STAT3 磷酸化；把 IL-23R 转导进 Na?ve 细胞，10 ng/mL 同样能让 RORγt 上调 8 倍。单细胞磷酸化成像显示，IL-23R 密度 <1000 拷贝的细胞，STAT3 峰值强度不足 50 %，最终分化成 Th17 的比例掉 70 %。

STAT3 而非 STAT4：磷酸化位点 Tyr705 是硬核

IL-23 与 IL-12 共用 p40，却走 STAT3 而非 STAT4。IL-23R 胞内段 Box1 motif 招募 JAK2，磷酸化 STAT3 Tyr705。突变 Tyr705→Phe，IL-23 失去诱导 IL-17A 的能力，但 IFN-γ 不受影响。Western 检测时，STAT3 磷酸化抗体必须选 Tyr705 位点特异性，选成 Ser727 会误以为信号失败。

正反馈加速器：IL-17 自己催熟 IL-23R

IL-17A 通过 ACT1 激活 NF-κB，诱导 IL-23R 转录，形成“IL-23→IL-17→更多 IL-23R”正环。用 IL-17A 中和抗体封住正反馈，IL-23 诱导的 IL-17 峰值降 60 %。体外实验若只看 24 h 结果，会高估 IL-23 的直接效应；加 10 μg/mL 抗 IL-17A，把正反馈剥离，才能读出 IL-23 的纯粹信号。

时间窗错位：STAT3 峰值 15 min，IL-17 mRNA 却要 6 h

STAT3 磷酸化在 15 min 登顶，但 IL-17A mRNA 要到 6 h 才飙高。中间 5 h 被 mTOR 与 RORγt 占据：mTORC1 抑制剂 rapamycin 10 nM 可把 IL-17 mRNA 抑制 90 %，STAT3 磷酸化却不受影响。说明 STAT3 只是“点火”，真正油门在 mTOR。筛选阻断剂时，15 min 读 STAT3，6 h 读 IL-17，才能分阶段命中。

非 Th17 靶点：γδ T 细胞 2 h 就能分泌 IL-17

小鼠脾 γδ T 细胞无需 RORγt 预表达，IL-23 刺激 2 h 直接吐 IL-17A，比 Th17 快 4 倍。γδ T 细胞 IL-23R 基础拷贝 1500，但胞内 ACT1 高表达，信号放大效率翻倍。体内急性皮肤炎症模型，γδ T 细胞是 IL-23 早期 IL-17 主要来源，Th17 只是后续援军。体外研究若只提纯 CD4?，会漏掉 γδ T 细胞的快速臂。

浓度阈值：1 ng/mL 维持记忆，10 ng/mL 驱动致病

1 ng/mL IL-23 足以让记忆 Th17 存活，IL-17 产量 100 pg/mL；拉到 10 ng/mL，IL-17 升到 2 ng/mL，GM-CSF 同步上调，细胞获得神经毒性表型。做体外病理模型，先跑 0.1-100 ng/mL 对数梯度，选 10 ng/mL 作为“病理浓度”，低于 1 ng/mL 只能读出存活信号。

可溶性受体陷阱：sIL-23R 抑制环

炎症组织中 MMP9 能把 IL-23R 胞外域切下，形成可溶性受体 sIL-23R，KD 0.15 nM，比膜受体高 1 倍。血清 sIL-23R 500 pg/mL 时，IL-23 生物活性被中和 70 %。体外刺激若加 10 % 人血清，IL-23 剂量要抬高到 50 ng/mL 才能重现无血清条件 STAT3 磷酸化水平，否则信号被隐形抑制剂吃掉。